المتلازمة الكظرية التناسلية مع خلل إنزيم 21 هيدروكسيلاز (AGS)

ما هو مرض AGS؟ وكيف يحدث؟ 

تتضمن المتلازمة الكظرية التناسلية الخِلقية (= الفطرية) (AGS) العديد من عيوب التخليق الحيوي للكورتيزول في الغدة الكظرية، وهذه العيوب تكون منقولة وراثيًا من كلا الوالدين. الغدة الكظرية هي غدة صغيرة توجد فوق الكلية على هيئة قبعة مدببة، وهي تنتج هرمونات حيوية مختلفة (انظر الشكل). وأهم هذه الهرمونات هو "هرمون الإجهاد" الكورتيزول، الذي يشارك في توازن الطاقة وفي استقلاب السكر والدهون، وهرمون الألدوستيرون الذي يساهم في تنظيم توازن الملح والماء وبالتالي ضغط الدم، وهرمون الأندروجين (الأندروستينيديون والتستوستيرون) المسؤول عن نمو الشعر والعضلات.
الرسم التوضيحي صفحة 

تحدث الأشكال المختلفة لمرض AGS بسبب الاضطرابات الجينية للإنزيمات المساهمة في التخليق الحيوي. وفي أكثر من 95 % من الحالات يكون إنزيم 21 هيدروكسيلاز هو الإنزيم المتضرر. في هذه الحالة لا يمكن استقلاب هرمون البروجستيرون إلى 11-ديوكسي كورتيكوستيرون، ولا استقلاب 17-هيدروكسي بروجسترون إلى 11-ديوكسي كورتيزول؛ تم قطع سلسلة الإنتاج في هذه المرحلة. يتعرف نظام المراقبة على وجود خطأ (بمعنى أنه يتم إنتاج عدد قليل جدًا من الهرمونات بعد تلف الإنزيم) ويبلغ الغدة النخامية بهذا الخطأ، والتي تحاول تحفيز الغدة الكظرية من أجل الحفاظ على إنتاج الهرمونات. إلا أن هذا التحفيز لا يؤدي إلى إنتاج فعال للهرمونات، بل يؤدي فقط إلى تضخم الغدتان الكظريتان. لذا، يُسمى المرض أيضًا تضخم الغدة الكظرية الخِلقي (= زيادة الحجم). ونظرًا لأن الغدة الكظرية تُنتج الهرمونات قبل التوقف فقط، فيحدث تجمع للمزيد والمزيد من السلائف. وفي حالة نقص إنزيم 21 هيدروكسيلاز يكون هرمون ما قبل التوقف هو 17-هيدروكسي بروجسترون (17-OH-P). يمكن قياس هذا الهرمون في الدم واللعاب. يتم إطلاق جزء كبير من هذا الهرمون والسلائف الأخرى دون استخدام، ويمكن قياسها في البول. ويتم إدخال جزء آخر في مسار استقلاب آخر عن طريق الإنزيمات، حيث يتم إنتاج المزيد من الأندروجين (= هرمونات الذكورة). في حالة الإصابة بالمتلازمة الكظرية التناسلية مع خلل إنزيم 21 هيدروكسيلاز (AGS) تظهر أيضًا أعراض سريرية لقصور الغدة الكظرية وأعراض لزيادة إنتاج هرمونات الذكورة.

ما هي أشكال AGS؟ 

تظهر المتلازمة الكظرية التناسلية مع خلل إنزيم 21 هيدروكسيلاز (AGS) في شكلين، وهما الشكل الكلاسيكي والشكل غير الكلاسيكي. ويظهر الخلل الكلاسيكي بدوره في شكلين هما AGS مع متلازمة فقدان الملح وAGS غير المعقد دون متلازمة فقدان الملح، علمًا بأن شكل فقدان الملح أكثر شيوعًا بثلاث مرات. يُقدر متوسط العدد بحوالي 1:11.900 على مستوى العالم. ومع مجموع الأشخاص الناقلين جينيًا الذي يبلغ حوالي 1:55 فإن AGS يُعد أحد أكثر الأمراض الوراثية المعروفة أحادية المنشأ شيوعًا. 
أما AGS غير الكلاسيكي (التواتر المقدر 1:100 حتى 1:1000) فيتميز بأعراض أكثر اعتدالاً. في اللغة الإنجليزية يُعرف هذا الشكل أيضًا باسم "late onset AGS" أي "AGS متأخر الظهور". الأشكال غير الكلاسيكية أكثر انتشارًا بشكل كبير من أشكال AGS الكلاسيكية، ويتم تشخيصها عند الفتيات اللاتي يعانين من شعر العانة المبكر أو السيدات اللاتي يعانين من اضطرابات الدورة الشهرية وداء الشعرانية.

كيف يمكن التعرف على AGS؟ 

تقريبًا جميع الفتيات المصابات بمرض AGS الكلاسيكي يكون لديهن أعضاء تناسلية ذكرية خارجية عند الولادة بسبب الذكورة التي تحدث في الرحم. وتكون الأعضاء التناسلية الداخلية أنثوية دائمًا. لذا، تعاني أيضًا الفتيات المصابات بمرض AGS من اضطراب التمايز الجنسي، المعروف باسم DSD 46, XX. يشير الاختصار "DSD" إلى (Disorder of Sexual Development) أي اضطراب التطور الجنسي، بينما يشير الرمز "46, XX" إلى مجموعة الكروموسومات الأنثوية الطبيعية. تنقسم درجة شدة الذكورة إلى 5 مراحل وفقًا لبرادر. يمكن أن تتراوح التغيرات من ضخامة البظر البسيطة (برادر 1) إلى الالتحام الكامل للطيات الشفرية الصفنية مع بظر متضخم يشبه القضيب وتوسع مجرى البول على حشفة القضيب (برادر 5)، لذا، فمن الممكن أن يحدث خطأ في تقدير المواليد الجدد الإناث واعتبارهم أولادًا عند الولادة. 
الأعضاء التناسلية للأولاد تكون في المعتاد طبيعية. وفي حالة الإصابة بمرض AGS مع فقدان الملح، يعاني الأطفال المصابون من "أزمة فقدان الملح" المهددة للحياة خلال الأيام الأولى إلى الأسابيع الأولى من الحياة. حيث يتقيأ الأطفال، ويصبحون خاملين، ويفقدون الوزن بشكل ملحوظ، مما يؤدي إلى اضطرابات خطيرة في توازن العناصر المعدنية وفرط حموضة في الدم (= الحُماض). 
مع "AGS البسيط" يُلاحَظ على الأطفال البلوغ المبكر. يكون التعامل هنا على الأغلب مع الأولاد، لأنه يتم في المعتاد اكتشاف الأمر مع الفتيات عند الولادة بسبب التغيرات في الأعضاء التناسلية. نحن نتعامل هنا مع البلوغ الكاذب (= الزائف) الذي يحدث بسبب زيادة إنتاج الأندروجين في الغدة الكظرية. يعاني المصابون من رائحة العرق، وحب الشباب، وشعر العانة، والقضيب الكبير، ويكونون أطول من أقرانهم، ولديهم تسارع في عمر العظام. 
يُظهِر AGS غير الكلاسيكي الأعراض نفسها التي تحدث مع AGS البسيط. فيُلاحظ على الفتيات ظهور شعر العانة المبكر، ورائحة العرق، والشعر المتزايد، وحب الشباب، واضطرابات الدورة، والعقم. لذا، يتم على الأغلب عرض السيدات على طبيب الغدد الصماء النسائي. أحيانًا قد تظهر أيضًا على أمهات الأطفال المصابين أعراضًا، تعود إلى زيادة إنتاج الهرمونات الذكرية. فيظهر حب الشباب، وتحدث زيادة في نمو الشعر، واضطرابات في الدورة، وصعوبات في الحمل. إلا أنها لا تكون شديدة الوضوح كما هو الحال مع المريض نفسه.

كيف يتم تشخيص AGS؟ 

يتم تشخيص AGS من الناحية الكيميائية-المعملية، والجينية-الجزيئية، والسريرية عن طريق الفحوصات الجسدية.

كيف يتم علاج AGS؟ 

بسبب نقص الهرمونات، يكون من الضروري في حالة الإصابة بمرض AGS الكلاسيكي اللجوء إلى العلاج التعويضي (= الإمداد بالهرمونات الطبيعية المفتقدة بشكا خارجي عن طريق الأقراص). ويجب أن يستمر هذا العلاج على مدى الحياة. 
في سن الطفولة يتم في المعتاد علاج الأطفال باستخدام الهرمون الذاتي الطبيعي الهيدروكورتيزون (= الكورتيزول). يتم تقديم الجرعة اليومية (حوالي 10-15 ملجم/م2 من سطح الجسم) على 3 جرعات في المعتاد. ونظرًا لأن إنتاج الكورتيزول لدى الأصحاء يتم على الأغلب في الصباح الباكر، يتم تقديم الجزء الأكبر من الجرعة اليومية من الهيدروكورتيزون (50 %) في الصباح. أما مع البالغين، ففي معظم الحالات يستمر العلاج بالهرمونات البديلة باستخدام الهيدروكورتيزون. إلا أنه أحيانًا بعد اكتمال النمو يتم الانتقال إلى العلاج باستخدام جلايكورتيكود يتمتع بفترة بقاء أطول في الدم (مثل بريدنيزولون وديكساميثازون). 
نظرًا لأن الكورتيزول هو "هرمون الإجهاد"، فإنه يتم إفرازه في حالات إجهاد الجسم بكمية أكبر حتى 5 مرات. ويجب تقديم العقاقير بالشكل الذي يتوافق مع هذه الاستجابة الطبيعية للجسم. 
إذا لم يكن بالإمكان ابتلاع الأقراص لأي سبب من الأسباب، فيجب حقن الجلوكوكورتيكويدات في حالات الطوارئ (عبر الوريد أو العضلات) أو الحصول عليها على شكل تحميلة على مرة واحدة (عبر المستقيم). ويجب على كل مريض الاحتفاظ ببطاقة الطوارئ. 
في حالة مرض "AGS مع فقدان الملح" يجب تعويض الكورتيزول بالإضافة إلى تعويض هرمون الألدوستيرون المفتقد. وهذا الأمر يتم أيضًا على هيئة أقراص تحتوي على فلودروكورتيزون (الجرعة حوالي 25-100 ميكروجرام/اليوم؛ 1-2 مرة يوميًا). لا تحتاج كل حالة AGS غير كلاسيكية إلى علاج. في حالة وجود أعراض سريرية (التسارع الواضح في نضوج العظام، وداء الشعرانية) يمكن البدء في علاج جلايكورتيكود بجرعة منخفضة (على سبيل المثال هيدروكورتيزون 5-10 ملجم/م²/اليوم). وبعد اكتمال النمو الطولي يمكن الانتقال إلى ديكساميثازون (على سبيل المثال 0.25 ملجم/اليوم، مساءً). إذا تم التشخيص بعد اكتمال النمو الطولي فمن الممكن تحسين الأعراض السريرية لفرط الأندروجين باستخدام بريدنيزولون أو ديكساميثازون. 
الهوية الجنسية للفتيات الذكوريات أي الرجوليات تكون على الأغلب أنثوية (95%)، وتكون الخصوبة ممكنة مع العلاج التعويضي. في المعتاد يؤدي العلاج بالهيدروكورتيزون في الأشهر الأولى من الحياة إلى تراجع ضخامة البظر. كان الإجراء التقليدي هو إجراء عملية تأنيث في السنة الأولى من الحياة، لكن هذا الأمر أصبح محل تساؤل الآن بشكل متزايد. لا توجد حاليًا أي دراسات تحدد الوقت المثالي لعملية تصحيح الأعضاء التناسلية الأنثوية لدى الفتيات شديدات الذكورية (مراحل برادر 3 أو أعلى) المصابات بنقص إنزيم 21 هيدروكسيلاز. وقد أصبح توقيت التدخل الجراحي لتحديد الجنس، سواء في السنة الأولى من الحياة أو بدءًا من بداية البلوغ وقبل بدء الإحاضة، محل خلاف الآن. ولم يتم حتى الآن التحقق من تأثيرات عملية التأنيث المبكرة أو المتأخرة على النمو النفسي الجنسي للمريضة. يجب أن تقتصر التدخلات الجراحية في السن غير القادر على منح الموافقة على الحالات المحددة طبيًا و/أو نفسيًا. وينبغي في جميع الأحوال إجراء فحص أمراض النساء قبل حدوث الحيض الأول أو قبل الجماع الأول. والهدف من ذلك هو اكتشاف ما إذا كان من المتوقع حدوث عرقلة للتدفق أثناء الحيض، وما إذا كان الجماع ممكنًا دون ألم. ويجب بشكل فردي تحديد توقيت الفحص، وما إذا كان هذا الفحص سيتم تحت التخدير القصير أم لا، ويعتمد ذلك على النضج النفسي الجنسي للمريضة. ينبغي تنفيذ جميع التدخلات في مركز مخصص لهذا الغرض يتمتع بخبرة كافية (3-4 حالات/السنة على الأقل). كما ينبغي اتخاذ القرار في كل حالة على حدة بشكل متعدد التخصصات، أي من خلال فريق متعدد المجالات.

بدعم كريم من