21-hidroksilaz defektli adrenogenital sendrom (AGS)

AGS nedir? Nasıl ortaya çıkıyor? 

Konjenital adrenogenital sendrom (AGS), adrenal kortizol biyosentezinde her iki ebeveynden de kalıtsal olarak geçen çeşitli kusurları ifade eder. Böbrek üstü bezi, böbreğin üstünde sivri bir kapak gibi duran ve çeşitli hayati hormonlar üreten küçük bir bezdir (resme bakınız). En önemli hormonlar, enerji dengesinin yanı sıra şeker ve yağ metabolizmasında rol oynayan “stres hormonu” kortizol, tuz ve su dengesinin ve dolayısıyla kan basıncının düzenlenmesinde rol oynayan aldosteron ve saç büyümesi ve kas gelişiminden sorumlu olan androjenlerdir (androstenedion, testosteron).

AGS'nin farklı formları, biyosentezde yer alan enzimlerin genetik bozukluklarından kaynaklanır. Tüm vakaların %95'inden fazlasında 21-hidroksilaz enzimi etkilenmiştir. Bu durumda, progesteron artık 11-deoksikortikosterona metabolize edilemez ve 17-hidroksi-progesteron artık 11-deoksikortizole metabolize edilemez; üretim zinciri bu noktada kesintiye uğrar. Bir kontrol sistemi bir hata olduğunu (yani enzim defektinden sonra çok az hormon üretildiğini) fark eder ve bunu hipofiz bezine (hipofiz) bildirir. Bu, hormon üretimini sürdürmek için böbrek üstü bezini uyarmaya çalışır. Ancak bu uyarım etkili bir hormon üretimiyle sonuçlanmaz, sadece böbrek üstü bezlerinin büyümesine neden olur. Bu nedenle bu durum konjenital adrenal hiperplazi (=büyüme) olarak da bilinir. Ancak böbrek üstü bezleri hormonları ancak durmadan önce üretebildiğinden, giderek daha fazla öncül birikir. 21-hidroksilaz eksikliğinde durmadan önceki hormon 17-hidroksi-progesterondur (17-OH-P). Bu hormon kanda ve tükürükte ölçülebilir. Bu hormonun ve diğer öncü maddelerin büyük bir kısmı kullanılmadan atılır ve idrarda ölçülebilir. Diğer bir kısmı ise enzimler tarafından farklı bir metabolik yola yönlendirilerek androjenlerin (= erkeklik hormonları) üretiminin artmasına neden olur. Bu nedenle 21-hidroksilaz defekti olan AGS'de adrenal hipofonksiyonun klinik semptomları ve erkeklik hormonlarının artmış üretiminin semptomları bulunur.

AGS'nin hangi formları görülür? 

21-hidroksilaz defektli AGS, klasik ve klasik olmayan form olmak üzere iki şekilde ortaya çıkar. Klasik defekt, tuz kaybı sendromlu AGS ve tuz kaybı sendromu olmaksızın komplikasyonsuz AGS olarak iki şekilde kendini gösterir ve tuz kaybı formu 3 kat daha yaygındır. Dünya genelinde ortalama görülme sıklığının yaklaşık 1:11.900 olduğu tahmin edilmektedir. Yaklaşık 1:55 taşıyıcı insidansı ile AGS, bilinen en yaygın monogenetik kalıtımlı hastalıklardan biridir. 
Klasik olmayan AGS (tahmini sıklık 1: 100 ila 1:1000) semptomlar açısından çok daha az şiddetlidir. Bu form “geç başlangıçlı AGS” olarak da bilinir. Klasik olmayan formlar klasik AGS formlarından çok daha yaygındır ve erken kasık tüylenmesi olan kızlarda veya adet döngüsü bozuklukları ve hirsutizmi olan kadınlarda teşhis edilir.

AGS nasıl fark edilebilir? 

Klasik AGS'li etkilenmiş kızların neredeyse tamamı, rahimde meydana gelen erkekleşme nedeniyle doğumda erkekleşmiş bir dış genital organa sahiptir. İç genital organlar her zaman dişidir. Bu nedenle AGS'de kızlarda DSD 46, XX olarak adlandırılan bir cinsiyet farklılaşması bozukluğu da vardır. “DSD” Cinsel Gelişim Bozukluğu anlamına gelir ve ‘46, XX’ normal dişi kromozom setini gösterir. Prader'e göre erkekleşmenin şiddeti 5 aşamaya ayrılır. Değişiklikler basit klitoral hipertrofiden (Prader 1) labioskrotal kıvrımların penis benzeri genişlemiş bir klitoris ile tamamen kaynaşmasına ve üretranın penis başının üzerine doğru genişlemesine (Prader 5) kadar değişebilir. Bu nedenle kız yenidoğanlara doğumda erkek olarak yanlış teşhis konulabilir. 
Erkek çocukların cinsel organları genellikle normaldir. Tuz kaybı olan AGS'de, etkilenen çocuklar yaşamın ilk birkaç günü ila haftasında hayatı tehdit eden bir “tuz kaybı krizi” ile karakterize edilir. Çocuklar kusar, kayıtsızdır ve gözle görülür şekilde kilo kaybederler. Bu durum mineral dengesinde ciddi bozukluklara ve kanda hiperasiditeye (= asidoz) yol açar. 
“Basit AGS “de çocuklar erken ergenlikle karakterize edilir. Bunlar genellikle erkek çocuklardır, çünkü kızlar genellikle genital değişiklikler nedeniyle doğumda keşfedilir. Bu, böbrek üstü bezleri tarafından artan androjen üretiminin neden olduğu sahte (= sözde) bir ergenliktir. Etkilenen kişilerde ter kokusu, akne, kasık kılları, büyük bir penis, yaşıtlarından daha uzun boy ve hızlanmış kemik yaşı görülür. 

Klasik olmayan AGS, basit AGS ile aynı belirtileri gösterir. Kızlarda erken kasık tüylenmesi, ter kokusu, tüylenme artışı, akne, adet bozuklukları ve kısırlık görülür. Bu nedenle kadınlar genellikle bir jinekolojik endokrinoloji uzmanına yönlendirilir. Nadiren, etkilenen çocukların anneleri de erkeklik hormonlarının artan üretimine atfedilebilecek semptomlar gösterebilir. Akne, tüylenme artışı, döngü bozuklukları ve gebe kalmada zorluklar ortaya çıkabilir. Ancak bunlar, etkilenen kişilerin kendilerinde olduğu kadar belirgin değildir.

AGS tanısı nasıl konur? 

AGS tanısı laboratuvar kimyası, moleküler genetik ve klinik muayene ile konur.

AGS nasıl tedavi edilir? 

Hormon eksikliği nedeniyle, klasik AGS ikame tedavisi gerektirir (= eksik doğal hormonların tablet şeklinde dışarıdan tedarik edilmesi). Bu tedavi hastanın hayatının geri kalanı boyunca sürdürülmelidir. 

Çocukluk çağında tedavi genellikle vücudun kendi doğal hormonu olan hidrokortizon (= kortizol) ile yapılır. Günlük doz (yaklaşık 10-15 mg/m2 vücut yüzey alanı) genellikle 3 doz halinde uygulanır. Kortizol üretimi sağlıklı insanlarda sabahın erken saatlerinde en yüksek seviyede olduğundan, günlük hidrokortizon dozunun çoğu (%50) sabahları uygulanır. Yetişkinlerde hidrokortizon ile hormon replasman tedavisine genellikle devam edilir. Ancak bazen büyümenin sona ermesinden sonra kanda daha uzun süre kalan bir glukokortikoid (örn. prednizolon, deksametazon) ile tedaviye geçilir. 
Kortizol bir “stres hormonu” olduğundan, vücut stres altındayken 5 kata kadar salgılanır. İlaçlar vücudun bu doğal tepkisine göre uyarlanmalıdır. 
Herhangi bir nedenle tabletler yutulamıyorsa, glukokortikoidler acil durumlarda enjekte edilmeli (damar veya kas) veya fitil (rektal) yoluyla bir kez uygulanmalıdır. Her hastaya bir acil durum kartı verilmelidir. 

“Tuz kaybı ile birlikte AGS” durumunda kortizolün yanı sıra eksik olan aldosteron hormonu da yerine konmalıdır. Bu da tablet şeklinde, yani fludrokortizon ile yapılır (doz yaklaşık 25-100µg/gün; günde 1-2 kez). Klasik olmayan her AGS'nin tedavi edilmesi gerekmez. Klinik semptomlar (kemik olgunlaşmasında belirgin hızlanma, hirsutizm) durumunda düşük doz glukokortikoid tedavisi (örn. hidrokortizon 5-10 mg/m²/gün) başlatılabilir. Boylamsal büyüme tamamlandığında, tedavi deksametazona (örn. 0,25 mg/gün, akşamları uygulanır) çevrilebilir. Boyuna büyüme tamamlandıktan sonra tanı konulursa, hiperandrojeneminin klinik belirtileri prednizolon veya deksametazon ile iyileştirilebilir. 

Virilize, yani erkekleşmiş kızların cinsiyet kimliği genellikle kadındır (%95), ikame tedavisi altında doğurganlık verilir. Hidrokortizon tedavisi genellikle yaşamın ilk birkaç ayında klitoral hipertrofide azalmaya yol açar. Geleneksel olarak, yaşamın ilk yılında kadınlaştırma ameliyatı önerilmekteydi, ancak bu giderek daha fazla sorgulanmaktadır. Şu anda 21-hidroksilaz eksikliği olan ciddi virilize kız çocuklarında (Prader evre 3 veya üstü) genital düzeltme ameliyatının optimal zamanlaması hakkında hiçbir çalışma mevcut değildir. Cerrahi cinsiyet değiştirme müdahalesinin zamanlaması, yaşamın ilk yılında mı yoksa sadece menarştan önce ergenliğin başlangıcından itibaren mi, artık tartışmalıdır. Erken veya geç kadınlaştırma ameliyatının hastaların psikoseksüel gelişimi üzerindeki etkisi henüz araştırılmamıştır. Yetersiz yaşta cerrahi müdahaleler tıbbi ve/veya psikolojik olarak endike vakalar için saklı tutulmalıdır. Jinekolojik muayene her zaman ilk adet kanamasından veya ilk cinsel ilişkiden önce yapılmalıdır. Amaç, adet akışında tıkanıklık beklenip beklenmediğini ve cinsel ilişkinin ağrı olmadan mümkün olup olmayacağını öğrenmektir. Böyle bir muayenenin zamanlamasına ve kısa anestezi altında yapılıp yapılmayacağına bireysel olarak karar verilmeli ve hastanın psikoseksüel olgunluğuna bağlı olmalıdır. Tüm prosedürler yalnızca yeterli deneyime sahip (yılda en az 3-4 vaka) uzman bir merkezde gerçekleştirilmelidir. Her bir vakada karar disiplinler arası, yani multidisipliner bir ekip tarafından verilmelidir.